体内再生医学：内源性干细胞活化、组织微环境再生及器官修復－技术格局、临床研发管线及全球市场展望（2025-2040）

摘要整理/概述

体内再生医学 (IVRM) 旨在透过活化人体自身的再生途径来修復组织，而无需移植外源性细胞。具体而言，它旨在动员内源性干细胞和祖细胞，再生细胞外基质 (ECM) 和组织微环境，建立神经免疫解决方案，并恢復器官功能。 这项技术结合了引导再生生物製剂、针对特定微环境的趋化因子、诱导细胞外基质（ECM）的材料、免疫重塑，以及日益增多的基因/RNA干预，以编程器官特异性修復。

为什么是现在？

• 日益加重的老化和慢性疾病负担（心血管代谢疾病、肺部疾病、肝臟疾病、肾臟疾病、肌肉骨骼疾病和神经退化性疾病）。
• 细胞疗法的瓶颈（成本、物流、持久性和安全性）→对现成的体内治疗药物的需求。
• 揭示干细胞微环境、发炎消退、老化和ECM动态变化中的机制。
• 平台整合：组学+空间生物学+人工智慧组织模型+标靶递送（脂质奈米颗粒、外泌体、胜肽穿梭载体）。

塑造体内再生医学（IVRM）的技术载体

1. 1. 内源性干细胞/祖细胞的动员（SDF-1/CXCL12-CXCR4轴；HGF、Wnt/RSPO；Notch讯号路径调控）。

2. 微环境再生（机械转导重置；细胞外基质分子；糖胺聚醣编辑）。

3. 细胞老化与SASP调控（老化细胞清除剂/老化形态发生调节剂；表观遗传重编程脉衝）。

4. 免疫再生（促进消退脂质介质、巨噬细胞由M1向M2的再教育、Treg诱导）。

5. 神经再生（轴突导引因子、雪旺细胞/少突胶质细胞支持、细胞外基质层黏连蛋白）。

6.生物活性支架在体内发挥作用（注射剂、水凝胶、含药物/RNA储存库的细胞外基质模拟物）。

7. 体内基因/RNA讯号传导（用于生长因子的saRNA/circRNA；用于活化再生状态的CRISPR/ADAR编辑）。

8. 器官特异性传递（心臟、肝臟、肺臟、肾臟、骨骼肌、软骨、视网膜、中枢神经系统）。

商业展望（2025-2040）

预计市场规模将从实验/早期阶段（2024年约为25-35亿美元）增长至2035年的250-350亿美元，并在2040年超过600亿美元，主要受以下因素驱动：

• 肌肉骨骼系统（软骨/半月板、肌腱、椎间盘）。
• 心肌梗塞后的心臟微修復；心臟衰竭重塑。
• 肝纤维化消退和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）改善。
• 糖尿病伤口癒合和肢体挽救。
• 肺纤维化微修復。
• 神经修復（週边神经；早期中枢神经系统区域）。

商业模式：辅助生物製剂（门诊手术中心报销）、长期维持给药（每 3-6 个月一次，用于纤维化消退）、组合包装（药物 + 水凝胶）以及向医疗器械製造商和医院系统授权平台。

体内再生 - 技术理解

核心机制（基本原理）

• 动员：透过趋化因子（例如 CXCL12/SDF-1、CCL2、HGF、PDGF、VEGF）和机械讯号（YAP/TAZ）动员内源性修復细胞（骨髓间质干细胞、组织驻留祖细胞、卫星细胞）。
• 再生：使微环境硬度和细胞外基质 (ECM) 组成（胶原交联、层粘连蛋白亚型、纤维连接蛋白剪接变体）正常化，并下调 TGF-β 促纤维化环路。
• 发炎消退：将发炎反应转向消退（特殊前驱物质：根瘤菌素、保护素、马瑞辛）；巨噬细胞教育；调节性 T 细胞 (Treg) 扩增。
• 替代/重塑：促进血管生成、轴突萌生/髓鞘再生、心肌细胞/卫星细胞週期活化和肝细胞增生。
• 重置：短暂的部分錶观遗传重编程（例如，OSK 样转录程序）可在不损害细胞特性（严格的调控迴路）的情况下恢復年轻时的基因表现。

治疗模式原型

• 引导再生生物製剂（重组生长因子、工程化细胞激素、促进消退介质）。
• 趋化因子模拟物和GPCR激动剂（时间控制的CXCR4激动剂/拮抗剂）。
• RNA基因表现注射（HGF/VEGF/IGF-1的saRNA/circRNA；组织特异性因子的微剂量注射）。
• 小分子微环境调节剂（FAK、LOX、整合素、ROCK、TGF-β/ALK5、Wnt/Notch调节剂）。
• 老化治疗（老化细胞清除剂：BCL-2家族；老化细胞形态调节剂：JAK/STAT、mTOR调节）。
• 生物活性水凝胶与细胞外基质模拟物（原位形成、剪切稀化、黏附胜肽、MMP响应型）。
• 标靶递送（含器官相容性脂质的脂质奈米颗粒；胜肽穿梭载体；外泌体载体；微针阵列）。

目录

第一章：引言与研究方法

第二章：再生生物学与组织微环境

• 器官特异性干细胞/祖细胞层级
• 细胞外基质与修復机制生物学
• 发炎-消退连续体
• 老化与老化组织微环境中老化相关的分泌表型（SASP）
• 再生中的神经血管耦合

第三章：治疗模式与平台技术

• 再生导向的生物製剂
• 趋化因子-GPCR编程
• 微环境再生与抗纤维化
• 衰老细胞清除剂和衰老细胞形态疗法
• 体内RNA/基因编程
• 生物活性支架
• 器官标靶递送技术

第四章 器官特异性机会图谱

• 心血管系统：心肌梗塞微修復、微血管新生、疤痕重塑
• 肝臟：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）纤维化消退、胆汁淤积性损伤修復
• 肺部：特发性肺纤维化（IPF）微修復、肺泡再生
• 肾臟：急性肾损伤（AKI）-慢性肾病变（CKD）预防、肾小管修復
• 肌肉骨骼系统：软骨/半月板、肌腱、骨骼肌卫星细胞活化
• 皮肤科/伤口照护：糖尿病溃疡、放射性损伤、烧伤
• 神经科：週边神经系统修復（雪旺氏细胞）、脊髓桥（支持）早期视网膜/视神经
• 内分泌/代谢：胰岛微环境保护（支持代谢控制）

第五章 临床发展概况

• 依器官、治疗方式及分期划分的在研计画概览
• II/III期重点项目及结果
• 研究设计
• 安全性和耐受性

第六章：市场进入与商业策略

• 定价方案
• 报销途径
• 医疗机构采纳状况

第七章：竞争与贸易格局

• 授权和合作开发趋势
• 併购展望与策略收购方
• 区域趋势（美国/欧盟 vs.日本/亚洲）

第八章 预测与情境（2025-2040）

• 按器官系统划分的基准/乐观/悲观市场接受度
• 峰值占有率和标准治疗（SoC）敏感性
• 净现值风险推动因素（按类别划分的临床成功机率）

第九章：策略展望

第十章：附录

Executive Summary / Description

In-vivo regenerative medicine (IVRM) aims to repair tissues by activating the body's own regenerative circuits-mobilizing endogenous stem/progenitor cells, rejuvenating the extracellular matrix (ECM) and niches, re-establishing neuro-immune resolution, and restoring organ function without exogenous cell transplantation. It combines regeneration-inducing biologics, niche-targeted chemokines, ECM instructive materials, immune re-training, and increasingly gene/RNA interventions to program organ-specific repair.

Why now?

• Aging & chronic disease load (cardio-metabolic, pulmonary, hepatic, renal, musculoskeletal, neurodegeneration).
• Cell therapy bottlenecks (cost, logistics, durability, safety) -> demand for off-the-shelf in-vivo options.
• Mechanistic clarity in stem-cell niches, inflammation resolution, senescence, and ECM mechanics.
• Platform convergence: omics + spatial biology + AI tissue models + targeted delivery (LNPs, exosomes, peptide shuttles).

Technology Vectors Shaping IVRM

1. Endogenous stem/progenitor recruitment (SDF-1/CXCL12-CXCR4 axis; HGF, Wnt/RSPO; Notch tune).

2. Niche rejuvenation (mechanotransduction reset; matricellular proteins; glycosaminoglycan editing).

3. Senescence & SASP control (senolytics/senomorphics; epigenetic reprogramming pulses).

4. Immuno-regeneration (pro-resolving lipid mediators, macrophage re-education M1->M2, Treg induction).

5. Neuro-regeneration (axon guidance cues, Schwann/oligodendrocyte support, ECM laminins).

6. Bioactive scaffolds in situ (injectables, hydrogels, ECM-mimetics with drug/RNA depots).

7. In-vivo gene/RNA signals (saRNA/circRNA for growth factors; CRISPR/ADAR edits to unlock regenerative states).

8. Organotropic delivery (heart, liver, lung, kidney, skeletal muscle, cartilage, retina, CNS).

Commercial Outlook (2025-2040)

Market expansion from ~USD 2.5-3.5B (2024) experimental/early categories -> USD 25-35B by 2035 and USD 60B+ by 2040, driven by:

• Musculoskeletal (cartilage/meniscus, tendon, intervertebral disc).
• Cardiac micro-repair post-MI; heart failure remodeling.
• Liver fibrosis regression & NASH resolution.
• Diabetic wound healing & limb salvage.
• Pulmonary fibrosis micro-repair.
• Neuro-repair (peripheral nerve; early CNS segments).

Business models: procedure-adjacent biologics (ASC reimbursement), chronic maintenance dosing (q3-6 months for fibrosis regression), combination packs (drug + hydrogel), and platform licensing to device companies and hospital systems.

In-Vivo Regeneration - Technology Understanding

Core Mechanisms (first principles)

• Recruit: Mobilize endogenous repair cells (BM-MSC, tissue-resident progenitors, satellite cells) via chemokines (e.g., CXCL12/SDF-1, CCL2, HGF, PDGF, VEGF), and mechanical cues (YAP/TAZ).
• Rejuvenate: Normalize niche stiffness and ECM composition (collagen crosslinking, laminin isoforms, fibronectin splice variants), down-modulate TGF-B fibrogenic loops.
• Resolve: Switch inflammation -> resolution (SPMs: resolvins, protectins, maresins); educate macrophages; expand Tregs.
• Replace/Remodel: Drive angiogenesis, axon sprouting/remyelination, cardiomyocyte/satellite cell cycling, hepatocyte proliferation.
• Reset: Short pulses of partial epigenetic reprogramming (e.g., OSK-like transcriptional programs) to restore youthful gene expression without loss of identity (tight control circuits).

Modality Archetypes

• Regeneration-inducing biologics (recombinant growth factors; engineered cytokines; pro-resolving mediators).
• Chemokine mimetics & GPCR agonists (CXCR4 agonist/antagonist timing logic).
• RNA gene-expression infusions (saRNA/circRNA for HGF/VEGF/IGF-1; micro-dosed tissue-specific factors).
• Small-molecule niche modulators (FAK, LOX, integrin, ROCK, TGF-B/ALK5, Wnt/Notch modulators).
• Senescence therapeutics (senolytics: BCL-2 family; senomorphics: JAK/STAT, mTOR tuning).
• Bioactive hydrogels & ECM mimetics (in situ forming, shear-thinning, adhesive peptides, MMP-responsive).
• Targeted delivery (LNPs with organotropic lipids; peptide shuttles; exosome carriers; micro-needle arrays).

Table of Content

1. Introduction & Methodology

• 1.1 Scope, definitions (in-vivo vs ex-vivo regeneration)
• 1.2 Evidence grading, KOL methodology, trial sources
• 1.3 Technology readiness levels (TRL) for IVRM

2. Biology of Regeneration & Tissue Niches

• 2.1 Stem/progenitor hierarchies by organ
• 2.2 ECM & mechanobiology of repair
• 2.3 Inflammation -> resolution continuum
• 2.4 Senescence & SASP in aging tissue microenvironments
• 2.5 Neural & vascular coupling in regeneration

3. Modality Landscape & Platform Technologies

• 3.1 Regeneration-inducing biologics
• 3.2 Chemokine-GPCR programming
• 3.3 Niche-rejuvenation & antifibrotics
• 3.4 Senolytics & senomorphics
• 3.5 RNA/Gene in-vivo programming
• 3.6 Bioactive scaffolds
• 3.7 Organ-targeted delivery tech

4. Organ-Specific Opportunity Maps

• 4.1 Cardiovascular: MI micro-repair, micro-angiogenesis, scar remodeling
• 4.2 Liver: NASH fibrosis regression, cholestatic injury repair
• 4.3 Lung: IPF micro-repair, alveolar regeneration
• 4.4 Kidney: AKI -> CKD prevention; tubular repair
• 4.5 Musculoskeletal: cartilage/meniscus, tendon, skeletal muscle satellite-cell activation
• 4.6 Dermatology & Wounds: diabetic ulcers, radiation injury, burns
• 4.7 Neurology: PNS repair (Schwann), spinal cord bridging (adjunct), early retinal/optic
• 4.8 Endocrine/Metabolic: pancreatic islet niche protection (adjunct to metabolic control)

5. Clinical Development Landscape

• 5.1 Pipeline census by organ, modality, and stage
• 5.2 Key Phase II/III programs and readouts
• 5.3 Trial design
• 5.4 Safety & tolerability

6. Market Access & Commercial Strategy

• 6.1 Pricing scenarios
• 6.2 Reimbursement routes
• 6.3 Provider adoption

7. Competitive & Deal Landscape

• 7.1 Licensing & co-dev trends
• 7.2 M&A outlook & strategic acquirers
• 7.3 Regional dynamics (US/EU vs Japan/Asia)

8. Forecasts & Scenarios (2025-2040)

• 8.1 Base/Bull/Bear uptake by organ system
• 8.2 Peak share vs standard of care (SoC) sensitivity
• 8.3 Risked NPV drivers (clinical success probabilities by class)

9. Strategic Outlook

• 9.1 Five-year milestones & catalysts

10. Appendix