PROTAC、分子黏合剂、DUBTAC、LYTAC、AUTAC 和新兴降解方式－技术趋势、竞争格局和全球市场展望（2025-2040）

摘要整理/概述

靶向蛋白降解 (TPD) 2.0 超越了基于占有率的抑制，透过事件驱动的药理学劫持细胞质量控制机制（泛素-蛋白酶体系统、溶酶体和自噬），从而清除曾经被认为 "无法治疗" 的致病蛋白、聚集体和支架蛋白。此类别目前涵盖异双功能降解剂（PROTACs）、单价分子黏合剂、去泛素化酶锚定降解剂（DUBTACs）、溶酶体靶向降解剂（LYTACs）、自噬靶向嵌合体（AUTACs）、ATTECs/MITO-TACs 以及 RNA/蛋白质杂合降解剂。下一代平台强调 E3 连接酶的多样性、组织特异性连接酶、大规模黏合剂发现、共价化学、亚细胞定位控制以及标靶递送（包括中枢神经系统穿透性降解剂）。

TPD 为何备受关注：

• 临床验证的关键癌症相关蛋白（例如 BTK/BRD4 类蛋白）降解，在神经退化性疾病、免疫学和病毒学领域具有更广泛的应用前景。
• 透过非典型 E3 连接酶发现黏合剂并取得以往难以处理的蛋白质组。
• 由于催化和亚化学计量反应，具有优异的药物动力学/药效学耐受性。具有降低剂量和深度靶点抑制的潜力。
• 明确表示愿意合作，并已扩展合约研发生产（CDMO）能力，以开发复杂的异双功能化合物。

市场展望：预计到 2024 年，市场规模（初始肿瘤收入 + 预付款）将达到约 22 亿美元，到 2035 年将达到 180-250 亿美元，到 2040 年将达到 400-550 亿美元，主要推动因素如下：

• 肿瘤领域首创的一流降解剂（BTK 抗药性、KRAS 相关支架、转录因子）
• 基于黏附的中枢神经系统 (CNS) 资产（tau 蛋白、α-突触核蛋白、TDP-43 路径）
• 免疫学（病理激酶、发炎小体衔接蛋白）
• 合併疗法（免疫疗法 + 降解剂、激酶抑制剂 + 降解剂特异性挽救疗法）
• 平台许可的经济效益（连结酵素工具包、胶水引擎）

技术理解（机制与平台）逻辑）

模式与机制

• 以泛素-蛋白酶体系统（UPS）为中心：
  • PROTAC（异双功能）：标靶结合剂-连接子-E3连接酶配体（例如，CRBN、VHL、IAP、MDM2、DCAF家族）。
  • 分子胶：单价小分子化合物，可稳定标靶与E3连接酶之间的新型蛋白质-蛋白质交互作用（PPI）（例如，IMiD-CRBN、非IMiD胶）。
  • DUBTAC：募集去泛素化酶以稳定目标蛋白（功能获得性疾病）。
• 以溶小体/自噬作用为中心：
  • LYTAC：透过ASGPR/CI-M6PR受体将细胞外/分泌的标靶分子标定为溶小体。
  • AUTACs/ATTECs：标籤诱导胞质转运蛋白选择性自噬作用；粒线体靶向自噬嵌合体。
• Hybrid/Frontier：RNA标靶降解剂（RIBOTACs）、降解子编辑、光活化降解剂、PROTAC-抗体偶联物。

2.0 重大进展

• 连接酶的扩展，超越 CRBN/VHL（例如，RNF114、DCAF15/16、FEM1B、KEAP1、KLHL 家族）。
• GlueFirst 发现平台：化学蛋白质体学、DEL、AI PPI 预测、共价胶设计。
• 中枢神经系统穿透化学（大环最小化、极性调节、连接子切割）。
• 细胞内标靶（细胞核、粒线体、内体）。
• 共价可逆弹头，用于提高三聚体复合物的停留时间和稳定性。
• 降解剂与免疫反应的相互作用（增强抗原呈现；合成致死性）。

研发挑战（及解决方案）

• 药物动力学：大极性表面积 → 膜渗透性/PSA 优化、大环修饰、分子内氢键。
• 选择性：非预期的新底物 → 化学蛋白质体学筛选、降解子定位。
• 抗药性：标靶/连接酶突变 → 连接酶转换、双重 E3 降解剂。
• 毒性：新型 cereblon 底物的消耗、标靶毒性 → 连接酶选择、降解子设计。

目录

第一章：引言与研究方法

• TPD 2.0 的范围和定义
• 临床/监管背景、抑制剂和基因治疗

第二章：蛋白质品质控制的生物学

• 泛素-蛋白酶体系统（E1/E2/E3；降解子）
• 溶小体和自噬途径
• 新型蛋白质-蛋白质交互作用与诱导邻近原理
• 降解子编码与标靶规则

第三章：模态类别与工程化

• PROTAC：连接子物理学、三元复合物动力学和协同性
• 分子黏合剂：发现引擎（DEL/HTS/化学蛋白质体学/人工智慧）
• DUBTACs：去泛素化酶的选择与稳定逻辑
• LYTACs：细胞外标靶、受体选择（ASGPR、CI-M6PR）
• AUTACs/ATTECs/MITO-TACs：选择性自噬循环
• 混合模式（RIBOTACs、抗体-PROTAC偶联物、光开关降解剂）

第四章 连接酶图谱与组织标靶

• 经典连接酶（CRBN、VHL）的优缺点
• 非经典连接酶图谱（DCAF15/16、RNF114、KEAP1、FEM1B、FBXO）家族）
• 组织特异性连接酶（肝臟、肌肉、中枢神经系统）
• 连接酶转换和双连接酶设计

第五章：标靶类别与适应症图谱

• 肿瘤学：KRAS路径支架、BET/BRD、CDK、AR/ER变异、BTK C481S
• 神经科学：Tau蛋白、α-突触核蛋白、TDP-43、亨廷顿蛋白片段
• 免疫学/发炎：IRAK4、TYK2、发炎小体接头蛋白
• 病毒学：衣壳蛋白、复製因子
• 罕见疾病和聚集蛋白疾病

第六章：临床发展概况

• 全球研发管线概览（按类别、阶段和适应症划分）
• 关键/已註册候选药物
• 安全性经验与脱靶风险
• 抗药性生物学和下一代解决方案

第七章：竞争与贸易格局

• 公司类型（平台型 vs. 资产型）
• 大药厂的合作与经济效益

第八章：市场进入与商业前景

• 类似物、抑制剂和细胞疗法的定价
• 健保报销
• 合併用药策略与适应症扩展

第九章：预测与情境（2025-2040）

第十章：附录

Executive Summary / Description

Targeted Protein Degradation (TPD) 2.0 moves beyond occupancy-driven inhibition to event-driven pharmacology-hijacking cellular quality-control machinery (UPS, lysosome, autophagy) to eliminate disease-causing proteins, aggregates, and scaffolds once considered "undruggable." The category now spans heterobifunctionals (PROTACs), mono-valent molecular glues, deubiquitinase-tethering (DUBTACs), lysosome-directed degraders (LYTACs), autophagy-targeting chimeras (AUTACs), ATTEC/MITO-TACs, and RNA/protein hybrid degraders. Next-wave platforms emphasize E3 ligase diversity, tissue-specific ligases, glue discovery at scale, covalent chemistries, subcellular localization control, and targeted delivery (including CNS-penetrant degraders).

Why TPD is breaking out:

• Clinically validated degradation of key oncoproteins (e.g., BTK/BRD4 class) and expansion into neurodegeneration, immunology, virology.
• Undruggable proteome access via glue discovery and non-canonical E3 ligases.
• Better PK/PD tolerability from catalytic, sub-stoichiometric action; potential lower dose and deep target suppression.
• Clear partnering appetite and CDMO capability ramp for complex heterobifunctionals.

Market outlook: From ~$2.2B in 2024 (early oncology revenue + upfronts) to $18-25B by 2035 and $40-55B by 2040, driven by:

• First best-in-class degraders in oncology (BTK-resistant, KRAS-adjacent scaffolds, transcription factors)
• Glue-based CNS assets (tau, a-synuclein, TDP-43 pathways)
• Immunology (pathologic kinases, inflammasome adaptors)
• Combination regimens (IO + degrader; kinase-inhibitor + degrader rescue)
• Platform licensing economics (ligase toolkits, glue engines)

Technology Understanding (Mechanistic & Platform Logic)

Modalities & Machinery

• UPS-centric:
  • PROTACs (heterobifunctionals): target binder-linker-E3 ligase ligand (e.g., CRBN, VHL, IAP, MDM2, DCAF family).
  • Molecular glues: monovalent small molecules that stabilize neomorphic PPIs between a target and E3 (e.g., IMiDs-CRBN, non-IMiD glue classes).
  • DUBTACs: recruit deubiquitinases to stabilize desired proteins (gain-of-function diseases).
• Lysosome/Autophagy-centric:
  • LYTACs: extracellular/secreted targets routed to lysosome via ASGPR/CI-M6PR receptors.
  • AUTACs/ATTECs: tags elicit selective autophagy of cytosolic cargo; mitophagy-targeting chimeras for mitochondria.
• Hybrid / Frontier: RNA-targeting degraders (RIBOTACs), degron-editing, light-activated degraders, PROTAC-antibody conjugates.

Key 2.0 Advances

• Ligase expansion beyond CRBN/VHL (e.g., RNF114, DCAF15/16, FEM1B, KEAP1, KLHL family).
• Glue-first discovery platforms: chemoproteomics, DELs, AI PPI predictors, covalent glue design.
• CNS-penetrant chemistries (macrocycle minimization, polarity tuning, linker truncation).
• Subcellular targeting (nucleus, mitochondria, endosome).
• Covalent reversible warheads improving residence time & ternary complex stability.
• Degrader-IO cross-talk (antigen presentation ↑; synthetic lethality).

Development Challenges (and fixes)

• PK: large polar surface areas -> ve/PSA optimization, macrocycle trimming, intramolecular H-bonding.
• Selectivity: unintended neo-substrates -> chemoproteomic screens, degron mapping.
• Resistance: target/ligase mutations -> ligase switching, dual-E3 degraders.
• Tox: cereblon neosubstrate depletion, on-target toxicity -> ligase choice, degron engineering.

Table of Content

1. Introduction & Methodology

• 1.1 TPD 2.0 Scope and definitions
• 1.3 Clinical/regulatory context vs inhibitors and gene therapy

2. Biology of Protein Quality Control

• 2.1 Ubiquitin-proteasome system (E1/E2/E3; degrons)
• 2.2 Lysosome and autophagy pathways
• 2.3 Neomorphic PPIs & induced proximity principles
• 2.4 Degron code & targetability rules

3. Modality Classes & Engineering

• 3.1 PROTACs: linker physics, ternary complex kinetics, cooperativity
• 3.2 Molecular glues: discovery engines (DEL/HTS/chemo-proteomics/AI)
• 3.3 DUBTACs: deubiquitinase selection & stabilization logic
• 3.4 LYTACs: extracellular target scope, receptor choice (ASGPR, CI-M6PR)
• 3.5 AUTACs/ATTEC/MITO-TAC: selective autophagy circuits
• 3.6 Hybrid modalities (RIBOTACs; antibody-PROTAC conjugates; light-switchable degraders)

4. Ligase Landscape & Tissue Targeting

• 4.1 Canonical ligases (CRBN, VHL) - pros/cons
• 4.2 Non-canonical ligases map (DCAF15/16, RNF114, KEAP1, FEM1B, FBXO family)
• 4.3 Tissue-specific ligases (liver, muscle, CNS)
• 4.4 Ligase switching & dual-ligase designs

5. Target Classes & Indication Maps

• 5.1 Oncology: KRAS pathway scaffolds, BET/BRD, CDK, AR/ER variants, BTK C481S
• 5.2 Neuro: tau, a-syn, TDP-43, huntingtin fragments
• 5.3 Immunology/Inflammation: IRAK4, TYK2, inflammasome adaptors
• 5.4 Virology: capsid proteins, replication factors
• 5.5 Rare disease & aggregate proteopathies

6. Clinical Development Landscape

• 6.1 Global pipeline census (by class, stage, indication)
• 6.2 Pivotal/registrational candidates
• 6.3 Safety learnings & off-target liabilities
• 6.4 Resistance biology & next-gen workarounds

7. Competitive & Deal Landscape

• 7.1 Company archetypes (platform vs asset)
• 7.2 Big-pharma alliances & economics

8. Market Access & Commercial Outlook

• 8.1 Pricing analogs vs inhibitors & cell therapy
• 8.2 Reimbursement
• 8.3 Combination strategies & label expansion

9. Forecasts & Scenarios (2025-2040)

• 9.1 TAM/SAM by domain (oncology, neuro, immunology)
• 9.2 Base/Bull/Bear adoption curves

10. Appendix