脂肪因子疗法：用于治疗肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病、心血管代谢风险和脂肪营养不良的新一代内分泌调节剂－技术趋势、竞争产品线和全球市场展望（2025-2040）

摘要整理/概述

脂肪组织是一种活跃的内分泌器官，分泌多种荷尔蒙（ "脂肪因子" ），这些荷尔蒙影响食慾、胰岛素敏感性、脂质代谢、发炎、产热以及肝臟、肌肉、心臟、胰臟和中枢神经系统的纤维化重塑。 GLP-1时代已展现出广泛的荷尔蒙药理学应用。下一波浪潮将超越肠促胰素，涵盖脂联素激动剂、瘦素增敏剂、FGF21/FGF19类似物、GDF15激动剂、ANGPTL3/4抑製剂、BMP7/NRG4棕色化信号通路以及天冬氨酸蛋白酶阻断剂，从而形成针对体重、脂肪肝、动脉粥样硬化脂质、炎症和纤维化的联合疗法。

为何现在：

• 肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及多系统心血管代谢疾病带来的巨大负担。
• 成功的GLP-1/GIP合併疗法架构；尚未满足的需求：维持瘦体重、改善肝臟组织学、持续调节血脂、降低残余心血管风险因子。
• 长效胜肽、抗体和RNA平台的成熟；以及器官特异性递送技术。
• 支付方对硬终点（心血管事件、NASH组织学、HFpEF功能）的接受度。

策略建议：脂肪因子疗法可与肠促胰素和SGLT2抑制剂合併或作为附加疗法，以优化体重、肝臟、血脂和发炎。这将在肥胖症、NASH/NAFLD、家族性血脂异常、脂肪营养不良和心肾代谢症候群（CRM）等领域创造数十亿美元的邻近市场。

技术平台与商业前景：平台技术与关键商业应用案例

• 脂联素路径活化 - 小分子、生物製剂模拟物 - 胰岛素增敏、NASH 抗纤维化、脂肪组织重塑
• 瘦体素轴（美曲普汀、增敏剂） - 重组瘦素与增敏剂合併治疗 - 脂肪营养不良、瘦素缺乏次族群及肥胖平台期的合併治疗
• FGF21 类似物 - 长效设计蛋白 - NASH 组织病理学、三酸甘油酯降低、脂肪组织褐变；心血管风险支持
• FGF19 类似物 - 设计突变体 - 胆汁酸轴调节治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)
• GDF15-GFRAL 激动剂 - 长效胜肽 - 抑制食慾，辅助肠促胰岛素疗法减轻体重
• ANGPTL3/4 抑制剂 - 单株抗体/RNA - 动脉粥状硬化性血脂异常、残余心血管风险、罕见血脂异常
• BMP7/NRG4/ "褐色化" 讯号路径 - 蛋白质/RNA 讯号路径 - 能量消耗、肝臟保护
• Asprosin 拮抗剂 - 单株抗体 - 食慾、葡萄糖生成、体重/肝臟协同作用
• 抵抗素/趋化素/CTRP 调节 - 小分子/生物製剂 - 免疫代谢重编程

市场展望

全球脂肪因子治疗市场预计将从2024年的约40-60亿美元成长到2035年的300-450亿美元，并在2040年达到550-750亿美元。成长的推动因素包括：用于治疗非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病的FGF21/FGF19、用于治疗血脂异常和心血管风险分层的ANGPTL3、米雷普汀的广泛应用以及用于治疗肥胖症的GDF15联合疗法的上市。与GLP-1/GIP合併用药、心血管结局数据以及NASH组织学核准是实现高峰成长的关键。

科学与技术现况

1. 主要内分泌轴

• 脂联素：活化AMPK/PPAR-α，促进脂肪酸氧化，改善胰岛素敏感性，并在肝臟中具有抗发炎和抗纤维化作用。 在肥胖/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中含量较低。 瘦素：参与下视丘饱足感和能量消耗。美曲普汀已获准用于治疗全身性脂肪营养不良。由于肥胖患者常出现瘦素抵抗，因此提高瘦素敏感性的策略至关重要。 纤维母细胞生长因子21 (FGF21)：肝臟/脂肪组织激素。降低三酸甘油酯 (TG) 水平，改善肝脂肪变性，促进酮体生成，并促进脂肪组织褐变。长效类似物已显示出改善NASH组织学和显着降脂的潜力。 纤维母细胞生长因子19 (FGF19)：调节胆汁酸合成（CYP7A1）、脂肪变性/纤维化讯号传导；需进行无致癌风险设计。 生长因子衍生因子15 (GFRAL)：调节脑干中的食慾；一种强效的食慾抑制讯号分子，其耐受性与肠促胰岛素不同。
• ANGPTL3/4：抑制脂蛋白脂酶 (LPL)。阻断 ANGPTL3 可降低三酸甘油酯 (TG) 和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)（尤其是残留的致瘤颗粒）。预计将降低残余心血管风险。
• BMP7/NRG4：促进产热/米色脂肪形成并保护肝臟免受压力。
• 天门冬胺酸蛋白酶：一种源自白色脂肪组织的饥饿激素。增加食慾（中枢神经系统）并促进肝臟释放葡萄糖。中和天门冬胺酸蛋白酶可导致体重减轻和血糖降低（临床前/早期临床阶段）。

2. 给药与递送方法

• 长效胜肽/修饰蛋白（白蛋白融合、Fc 融合、聚乙二醇化）。
• 单株抗体（天门冬胺酸蛋白酶、ANGPTL3）。
• RNA疗法（针对ANGPTL3/4的siRNA/ASO；新型器官特异性LNP，用于脂肪组织/肝臟）。
• 小分子化合物（脂联素受体激动剂；瘦素增敏剂）。
• 基因疗法（罕见脂肪营养不良；实验阶段）。

3. 生物标记与终点

• 体重/BMI、腰臀比、肝臟MRI-PDFF、MRE、组织学（NASH：NAS、纤维化分期）、三酸甘油酯、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、残余胆固醇、HOMA-IR、脂联素/瘦素比值、CRP/IL-6、主要不良心血管事件（MACE）等终点。

目录

第一章：引言与范围

第二章：病理生物学与内分泌网络

• 脂肪组织作为内分泌器官
• 交互作用：脂肪组织-肝臟-肌肉-中枢神经系统-心血管系统
• 发炎和纤维化轴（TNF-α、IL-6、TGF-β）

第三章：药物递送系统设计与递送

• 长效胜肽工程策略
• 抗体和RNA药物传递系统
• 药物库、FcRn和白蛋白结合策略
• 脂肪组织/肝臟标靶递送创新

第四章 临床现况与研发管线

• 按类别和阶段划分的全球研发管线概览
• 关键资产 - 研究设计与关键结果

第五章：安全性、耐受性与风险

• 类别特异性不良事件（胃肠道、胆囊、转氨酶和骨骼标记）
• FGF19 致癌性考量及缓解策略
• 免疫原性和中和抗体
• 长期代谢适应

第六章：市场进入与商业策略

• 依适应症和地区划分的市场规模（2025-2040 年）
• 报销机制
• 通路：内分泌科、肝病科、心臟科和肥胖症诊所
• GLP-1/GIP 与 SGLT2 合併疗法的经济学分析

第七章 竞争与贸易格局

• 公司类型与平台优势
• 许可趋势

第八章：预测与情境分析

• Tam/Sam
• 基线/多头市场/熊市曲线
• 对终点指标销售最敏感的药物
• 各国上市顺序及采用曲线

第九章：策略展望与建议

• 风险最低的短期药物类别
• "联合疗法优先" 测试策略
• 依机制划分的伙伴关係图谱

第十章：附录

Executive Summary / Description

Adipose tissue is an active endocrine organ that secretes hormones ("adipokines") shaping appetite, insulin sensitivity, lipid flux, inflammation, thermogenesis, and fibrotic remodeling across liver, muscle, heart, pancreas, and CNS. The GLP-1 era has validated hormone pharmacology at scale; the next wave extends beyond incretins to adiponectin agonism, leptin sensitization, FGF21/FGF19 analogs, GDF15 agonism, ANGPTL3/4 inhibition, BMP7/NRG4 browning cues, and asprosin blockade, with combination regimens targeting weight, steatosis, atherogenic lipids, inflammation, and fibrosis.

Why now:

• Massive obesity & NASH burden; cardiometabolic multi-organ disease.
• GLP-1/GIP success opens combo frameworks; unmet needs: lean mass protection, hepatic histology, durable lipid correction, CV risk residuals.
• Platform maturity in long-acting peptides, antibodies, and RNA; organ-tropic delivery.
• Payer readiness for hard endpoints (MACE, NASH histology, HFpEF function).

Strategic thesis: Adipokine therapeutics will slot in as add-ons or combos with incretins and SGLT2s to optimize weight + liver + lipids + inflammation, creating multi-billion adjacencies in obesity, NASH/NAFLD, familial dyslipidemias, lipodystrophy, and cardio-renal-metabolic (CRM) syndromes.

Technology Pillars & Commercial Angle: Pillar with Modality and Key Commercial Use case

• Adiponectin pathway up-modulation - Small molecules, biologics mimetics - Insulin sensitization, NASH anti-fibrosis, adipose remodeling
• Leptin axis (metreleptin, sensitizers) - Recombinant leptin, sensitizer combos - Lipodystrophy, leptin-deficient subgroups, combo in obesity plateaus
• FGF21 analogs - Long-acting engineered proteins - NASH histology, triglycerides ↓, adipose beiging; CV risk adjunct
• FGF19 analogs - Engineered variants - NASH (steatosis/fibrosis) with bile-acid axis modulation
• GDF15-GFRAL agonism - Long-acting peptides - Appetite suppression, weight loss adjunct to incretins
• ANGPTL3/4 inhibition - mAb / RNA - Atherogenic dyslipidemia, residual CV risk, rare lipid disorders
• BMP7 / NRG4 / "browning" cues - Protein/RNA signals - Energy expenditure, hepatic protection
• Asprosin antagonism - mAb - Appetite, glucose output, weight/liver synergy
• Resistin/chemerin/CTRP tuning - Small molecules / biologics - Immuno-metabolic reprogramming

Market outlook:

Global adipokine therapeutics market ~$4-6B in 2024 -> $30-45B by 2035 -> $55-75B by 2040, led by FGF21/FGF19 launches in NASH/NAFLD, ANGPTL3 in dyslipidemia & CV risk stratums, metreleptin expansion niches, and GDF15 combos in obesity. Peak upside tied to combo packs with GLP-1/GIP, CV outcomes data, and NASH histology approvals.

Scientific & Technology Landscape

1) Core Endocrine Axes

• Adiponectin: ↑AMPK/PPAR-a, ↑fatty acid oxidation, insulin sensitization, anti-inflammatory & anti-fibrotic effects in liver; low in obesity/NASH.
• Leptin: Hypothalamic satiety & energy expenditure; metreleptin is approved for generalized lipodystrophy; obesity often displays leptin resistance -> sensitizer strategies matter.
• FGF21: Hepatic/adipose hormone; ↓TG, ↓steatosis, ↑ketogenesis, adipose browning; long-acting analogs show NASH histology potential and strong lipid effects.
• FGF19: Bile acid synthesis regulation (CYP7A1), steatosis/fibrosis signals; requires oncogenicity-safe engineering.
• GDF15 (GFRAL): Brainstem appetite control; potent anorectic signal with distinct tolerability profile vs incretins.
• ANGPTL3/4: Inhibit LPL; blocking ANGPTL3 reduces TG, LDL-C (esp. remnant atherogenic particles) -> residual CV risk lowering.
• BMP7/NRG4: Promote thermogenesis/beiging, protect against hepatic stress.
• Asprosin: Fasting hormone from white adipose; ↑appetite (CNS) and ↑hepatic glucose output; neutralization -> ↓weight, ↓glucose (preclinical/early clinical).

2) Modality & Delivery Playbook

• Long-acting peptides/engineered proteins (albumin fusion, Fc-fusion, PEGylation).
• Monoclonal antibodies (asprosin, ANGPTL3).
• RNA therapeutics (siRNA/ASO against ANGPTL3/4; emerging organ-tropic LNP for adipose/liver).
• Small molecules (adiponectin receptor agonism; leptin sensitizers).
• Gene therapy (rare lipodystrophies; experimental).

3) Biomarkers & Endpoints

• Weight/BMI, WHtR, liver MRI-PDFF, MRE, histology (NASH: NAS, fibrosis stage), TG, non-HDL-C, ApoB, remnant cholesterol, HOMA-IR, adiponectin/leptin ratio, CRP/IL-6, MACE in outcomes programs.

Table of Content

1. Introduction & Scope

• 1.1 Definitions & inclusion criteria
• 1.2 Methodology & evidence grading
• 1.3 Adipokine vs incretin vs SGLT2 positioning

2. Pathobiology & Endocrine Network

• 2.1 Adipose tissue as an endocrine organ
• 2.2 Cross-talk: adipose-liver-muscle-CNS-CV
• 2.3 Inflammation & fibrosis axes (TNF-a, IL-6, TGF-B)

3. Modality Engineering & Delivery

• 3.1 Long-acting peptide engineering tactics
• 3.2 Antibody & RNA modalities
• 3.3 Depot, FcRn, and albumin-binding strategies
• 3.4 Adipose/liver tropism - delivery innovation

4. Clinical Landscape & Pipeline

• 4.1 Global pipeline census by class & stage
• 4.2 Lead assets - study designs & key readouts

5. Safety, Tolerability & Risk

• 5.1 Class-specific AEs (GI, gallbladder, transaminases, bone markers)
• 5.2 FGF19 oncogenicity considerations & mitigations
• 5.3 Immunogenicity & neutralizing antibodies
• 5.4 Long-term metabolic adaptations

6. Market Access & Commercial Strategy

• 6.1 Market sizing (2025-2040) by indication & region
• 6.2 Reimbursement levers
• 6.3 Channel: endocrinology, hepatology, cardiology, obesity clinics
• 6.4 Combination economics with GLP-1/GIP & SGLT2

7. Competitive & Deal Landscape

• 7.1 Company archetypes and platform advantages
• 7.2 Licensing trends

8. Forecasts & Scenarios

• 8.1 TAM/SAM
• 8.2 Base/Bull/Bear curves
• 8.3 Peak sales sensitivity to endpoints
• 8.4 Country launch sequencing & uptake curves

9. Strategic Outlook & Recommendations

• 9.1 Most de-risked near-term classes
• 9.2 "Combo-first" trial strategies
• 9.3 Partnering map by mechanism

10. Appendix